Як імунні клітини роблять рак агресивнішим

ДНК нейтрофільних позаклітинних пасток сприяє метастазуванню раку
ДНК нейтрофільних позаклітинних пасток сприяє метастазуванню раку. DOI: 10.1038/s41586-020-2394-6

Нейтрофіли – один з головних видів імунних клітин – замість того, щоб допомагати онкохворому організму боротись з недугою, навпаки, можуть сприяти метастазуванню та проліферації ракових пухлин. Даний факт для науки вже не новий, проте конкретний механізм цього загрозливого для життя явища донедавна залишався нез’ясованим.

Пролити на це світло нарешті вдалося групі науковців з Університету імені Сунь Ятсена міста Гуанчжоу, Китай, серед яких Ліньбінь Ян (Linbin Yang), Шічен Су (Shicheng Su) та Ервей Сон (Erwei Song). Результати дослідження китайської команди були опубліковані в журналі Nature.

Нейтрофільні позаклітинні пастки

Головною особливістю нейтрофілів є їхня здатність виділяти в середовище навколо себе сітку з власної ДНК, покриту токсичними для мікроорганізмів ферментами. Мікроби заплутуються в ній та гинуть під дією вбивчих ферментів. Завдяки цьому така «ловецька сітка» отримала назву нейтрофільна позаклітинна пастка (neutrophil extracellular trap).

Раніше вчені висунули гіпотезу, що схожий механізм може лежати в основі метастазування ракових пухлин в печінку. Припускалось, що нейтрофільні пастки печінки замість бактерій фізично захоплюють ракові клітини. Від’єднавшись від первинного вогнища, вони пересуваються організмом та, застрягнувши» таким чином в новому місці, починають розростатись та формують метастази. Проте китайські науковці, провівши дослідження пухлин онкохворих людей та мишей, довели, що насправді в основі такого метастазування лежить ланцюгова хімічна взаємодія між ДНК нейтрофільних пасток та групою білків пухлинних клітин, в результаті чого ці клітини суттєво підвищують свою агресивність та здатність до розмноження.

Взаємодія клітин ракових утворень з ДНК нейтрофільних пасток призводить до виникнення агресивніших пухлин. Інфографіка: Science Ukraine, Валентин Солонечний. SVG-ver.

Китайські вчені спершу дослідили первинні та метастатичні пухлини 544-х людей, хворих на рак молочної залози. З’ясувалось, що в самих молочних залозах нейтрофільних пасток було мало, проте багато – в печінці, яка є поширеним місцем метастазування цього виду раку. Вчені також виявили, що випадки появи печінкових метастазів були частішими серед тих людей, в яких ще на ранній стадії хвороби рівень ДНК нейтрофільних пасток в крові був вищий.

Далі науковці перейшли до дослідів на мишах. Здоровим мишам пересадили клітини раку молочної залози людей та хворих мишей, що спричинило появу в піддослідних тварин печінкових метастазів. З’ясувалось, що в цих метастатичних пухлинах, так само як і в печінкових метастазах людей, чисельність нейтрофільних пасток теж висока.

Далі Л. Ян та його колеги дослідили мишей, в організмі яких нейтрофільні пастки були відсутні. Досягти цього вдалось двома способами – одним тваринам ввели фермент дезоксирибонуклеаза I, який розщеплює ДНК, інші ж були генетично модифіковані таким чином, що в них не синтезувався фермент, необхідний для формування нейтрофільних пасток. З’ясувалось, що в цих мишей масштаб метастазування ракових пухлин в печінку був суттєво нижчим, ніж у звичайних мишей, в яких були наявні нейтрофільні пастки.

Художнє зображення позаклітинної нейтрофільної пастки у дії. Джерело: Cayman Labs.

Також з’ясувалось, що здатність нейтрофільних пасток сприяти метастазуванню в печінку не є специфічною лише щодо раку молочної залози. Нейтрофільні пастки виявили також в печінкових метастазах людей, хворих на рак товстої кишки, та в пухлинах, що виникли в печінці мишей після введення їм клітин раку товстої кишки людини. Таким чином, китайські науковці довели залежність активності метастазування раку в печінку від чисельності нейтрофільних пасток у ній.

Білок CCDC25

Після цього вчені заглибились ще далі та з’ясували, в чому причина такої залежності. Вчені додали до ДНК нейтрофільних пасток мітку, яку використали в якості приманки, щоб захопити та ідентифікувати білки, з якими вона взаємодіятиме. В результаті цього з’ясувалось, що з ДНК нейтрофільних пасток зв’язується рецептор під назвою білок 25, що містить біспіральний домен (coiled-coil domain-containing protein 25, скорочено CCDC25), який знаходиться на поверхні ракових клітин. На додаток, вчені навіть визначили конкретну позаклітинну ділянку молекули цього рецептора, яка зв’язується з сіткою нейтрофілів.  При цьому, активність білка CCDC25 є специфічно саме щодо ДНК нейтрофільних пасток, і це дозволяє раковим клітинам їх розпізнавати.

Л. Ян та його колеги в дослідах in vitro (тобто поза живим організмом) очистили клітини раку молочної залози людини від білка CCDC25 та виявили, що це суттєво зменшило здатність цих клітин до переміщення. І навпаки, введення мишам клітин раку молочної залози та товстої кишки людини, в яких внаслідок генної модифікації був збільшений рівень CCDC25, посилило метастазування в печінку піддослідних тварин.

Сигнальний каскад пухлинної клітини

Далі вчені використали як приманку вже сам CCDC25, щоб визначити, який білок ракової клітини  вступає з ним у взаємодію. Цим білком виявилась інтегрин-зв’язана кіназа (integrin-linked kinase, скорочено ILK), фермент, що регулює такі процеси, як клітинне переміщення та розмноження.

Таким чином, взаємодія ДНК нейтрофілів та білка CCDC25 пухлинної клітини запускає в ній сигнальний каскад, участь в якому беруть фермент інтегрин-зв’язана кіназа та його «партнер», білок бета-парвін (β-parvin). Даний каскад змінює характеристики ракової клітини та мікрофіламенти (нитки білка актину) в її цитоплазмі, що визначають форму клітини. Ці зміни посилюють адгезивні та інвазивні властивості пухлинної клітини (тобто здатність до зчеплення та проникнення в місця метастазування) і посилюють її розмноження.

В експериментах, коли інтегрин-кіназа ракових клітин була видалена, або був деактивований її низхідний сигнальний партнер бета-парвін, ріст та рухливість таких клітин in vitro суттєво знижувались, і так само зменшувався масштаб метастазування в печінку мишей.

Прогностичне та лікувальне значення відкриття

Наразі достеменно невідомо, чому печінка більш схильна до накопичення нейтрофільних пасток,  у порівнянні з іншими місцями виникнення метастазів. Імовірно, це пов’язано з підвищенням активності білка під назвою компонент системи комплементу (complement C3a), який в основному синтезується саме в печінці та може зв’язуватись з рецептором на поверхні нейтрофілів, стимулюючи їх випускати нейтрофільні пастки.

Nature (2020), doi: 10.1038/d41586-020-01672-3.

Якщо ви знайшли помилку, будь ласка, виділіть фрагмент тексту та натисніть Ctrl+Enter.

11 Shares:
Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

Перегляньте також